*仅供医学专业人士参考
现行降脂指南推荐：对于主要不良心血管事件（MACE）极高风险的患者，在接受他汀类药物优化治疗后，如果低密度脂蛋白（LDL-C）水平仍≥70mg/dL，可以加用非他汀类药物进行治疗。但LDL-C水平接近70mg/dL的他汀治疗患者，能否依然从非他汀类药物治疗中获益，目前尚无定论。
PCSK9抑制剂作为新型降脂药物，可以使LDL-C水平大幅降低，同时可以使Lp(a)水平降低20%-25%。FOURIER研究和ODYSSEY研究的事后分析提示：PCSK9抑制剂降低MACE事件风险可能与Lp(a)浓度相关。
近期，JACC发表了ODYSSEY研究的事后分析研究结果，探讨了在LDL-C≤70mg/dL的人群中，PCSK9抑制剂（阿莫罗布单抗）是否可降低急性冠脉综合征（ACS）患者的MACE风险，并验证如果存在预后改善作用，这一作用是否会受到患者Lp(a)水平的调节。一起来看看吧。
研究方法
ODYSSEY研究纳入了18,例近期发生ACS的患者，1:1随机接受阿莫罗布单抗（alirocumab）75mg或安慰剂治疗。患者符合LDL-C≥70mg/dL，非HDL-C≥mg/dL，载脂蛋白B≥80mg/dL中的一项则需要接受他汀类药物治疗。随访过程中进行两次脂蛋白水平测试。主要结局为MACE事件。本次事后分析按LDL-C70mg/dL和≥70mg/d，分为低LDL-C亚组和高LDL-C亚组。在每个亚组内，按低LDL-C亚组的基线Lp(a)浓度中位值再次进行高低水平分组。
研究结果
18,例纳入患者中：例患者（23.0%）的LDL-C70mg/dL，其中1,例患者（23.4%）在两次访视时LDL-C均70mg/dL。
低LDL-C亚组中LDL-C中位值为69.4mg/dL，基线Lp(a)浓度中位值为13.7mg/dL，依此值进行高低Lp(a)亚组划分。
14,例患者两次访视时LDL-C70mg/dL，纳入高LDL-C亚组。
基线资料显示：相比高LDL-C亚组患者，低LDL-C亚组纳入患者更常接受高强度他汀治疗，甘油三酯水平较高，Lp(a)水平较低。高LDL-C亚组和低LDL-C亚组患者的Lp(a)水平分布如下：
随访期间，低LDL-C亚组和高LDL-C亚组中，接受阿莫罗布单抗的患者，其LDL-C降幅中位值分别为38和60mg/dL。且在不同水平Lp(a)亚组中降幅无显著差异。
在高Lp(a)人群中，无论是低LDL-C还是高LDL-C的患者，接受阿莫罗布单抗后Lp(a)的降幅无显著差异。低Lp(a)人群中，无论是阿莫罗布单抗还是安慰剂组中，Lp(a)水平在随访过程无显著变化。
在LDL-C低于70mg/dL的亚组人群中，高Lp(a)水平的安慰剂组患者MACE发生率低于低Lp(a)水平的安慰剂组患者，在基线Lp(a)13.7mg/dL的患者中，阿莫罗布单抗可以有效降低MACE风险（HR0.70；95%CI0.53-0.93）。
但若患者基线Lp(a)≤13.7mg/dL，阿莫罗布单抗的与改善预后的关联并不明显（HR1.04；95%CI0.78-1.39）。且阿莫罗布单抗治疗与基线Lp(a)水平之间存在交互作用（Pforinteraction=0.）。
在LDL-C高于70mg/dL的亚组人群中，高Lp(a)水平的安慰剂组患者MACE发生率更高，患者的Lp(a)无论是13.7mg/dL还是≤13.7mg/dL，接受阿莫罗布单抗均与MACE风险更低有关（HR分别为0.82，95%CI：0.72-0.92和0.89，95%CI：0.75-1.06）。阿莫罗布单抗治疗与基线Lp(a)水平之间交互作用不显著（Pforinteraction=0.43）。
在校正模型中，基线LDL-C水平、基线Lp(a)水平与阿莫罗布单抗治疗三因素交互模型也不显著（Pforinteraction=0.19）。
结果讨论
这一针对ODYSSEY的事后分析显示：
在近期发生急性冠脉综合征、LDL-C接近70mg/dL、且已接受最佳他汀类药物治疗、Lp(a)水平至少轻度升高者，PCSK9抑制剂治疗或可有额外收益。
在LDL-C显著升高的患者中，无论Lp(a)水平如何，患者应用阿莫罗布单抗治疗后，MACE事件风险更低。
这一结果提示，他汀类药物治疗后，LDL-C水平得到控制的患者，至少需要有Lp(a)水平轻度升高，才需要考虑是否额外加用PCSK9抑制剂进行调脂治疗。
在LDL-C水平低、但Lp(a)高于中位值的患者中，应用阿莫罗布单抗后，观察到LDL-C（37mg/dL）和Lp(a)（10.3mg/dL）水平均中度降低。MACE风险降低约30%。考虑到阿莫罗布单抗通常伴随着LDL-C和Lp(a)的同步降低。很难区分LDL-C和Lp(a)对MACE风险降低的贡献大小，以及之间的交互作用。
本研究中观察到，LDL-C水平低、但Lp(a)高水平的人群中，阿莫罗布单抗治疗后，患者的预后更好；而LDL-C水平低、且Lp(a)低水平的人群中，阿莫罗布单抗治疗后，虽然LDL-C降幅相似，但患者的预后并没有明显更好，这一现象提示可能是阿莫罗布单抗治疗后，Lp(a)的降低，患者获益增加。
Lp(a)作为一种低密度脂蛋白颗粒，其浓度主要由遗传因素控制。目前研究认为其具有致动脉粥样硬化、促炎症反应和促血栓形成特性。在ODYSSEY研究和FOURIER研究均发现：PCSK9抑制剂降低MACE风险与Lp(a)的降低显著相关。这可能是由于Lp(a)是氧化磷脂的主要载体，其诱导的炎症反应在动脉粥样硬化事件中发挥了关键作用。
值得注意的是，这项ODYSSEY的事后分析虽然不能证实因果关系，但却明确了下一步的研究方向。需要进一步开展随机对照试验，明确在他汀治疗后LDL-C水平”得到控制“(数值正常)、但Lp(a)水平仍高的患者中，加用PCSK9抑制对患者预后真正的影响。
来源：
Lipoprotein（a）andBenefitofPCSK9InhibitioninPatientsWithNominallyControlledLDLCholesterol.JAmCollCardiol.Aug3;78(5):-.doi:10./j.jacc..04..
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