免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了晚期恶性肿瘤患者的治疗前景。目前ICIs的靶点主要是程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞*性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。在过去的几年里，ICI被FDA批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)、尿路上皮癌(UCC)、黑色素瘤、经典霍奇金淋巴瘤、微卫星高度不稳定性（MSI-H）肿瘤、肝细胞癌(HCC)、胃癌或胃食管交界处腺癌（GAGEJ）、Merkel细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)等的一线治疗和后线治疗。在大多数实体肿瘤中，缓解率为15%-30%，在黑色素瘤和MSI-H肿瘤中，缓解率为45%-60%。然而，很大一部分患者未能获益，因此需要识别生物标志物，以预测最大获益人群。预测性生物标志物的研究主要集中在肿瘤特征上，如MSI-H状态、肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1的表达；而对于临床生物标志物（包括早期治疗药效学标记物）研究较少。
免疫相关不良反应（IRAE）的发生可能是ICI应答的一种临床生物标志物。应用抗PD-1和抗PD-L1抗体治疗时发生IRAEs的患者，其总体缓解率（ORR）、无进展生存率（PFS）和总体生存率（OS）得到改善。在使用抗CTLA-4抗体治疗的患者中，这种关联则不一致。IRAEs与ICI疗效之间的关系，这一关键问题仍然悬而未决。其中最重要的是IRAE的部位、严重程度、发病时间和治疗措施是否影响ICIs的有效性。我们将讨论一些前瞻性的研究，这些研究已经解决了其中的一些问题，并形成了关于IRAE对患者应用ICIs治疗的预测价值的论述。
发生IRAE以及抗肿瘤疗效的潜在作用机制
虽然IRAEs的确切机制尚未完全阐述清楚，但它们被认为是来自活化T细胞的旁观者效应，并且与ICIs的作用机制一致。具体来说，肿瘤因细胞*性T淋巴细胞出现炎症，然后在应用ICIs治疗时会发生进一步的炎症和肿瘤细胞凋亡。同样，当这些关键的T细胞功能的负调节因子被移除，一个出现亚临床炎症的器官可能发生临床上明显的炎症。然而，特定*性反应发生在特定患者身上的机制以及*性反应和ICI应答之间的联系尚不清楚。早期的研究已经开始探讨这些分子机制。一组研究表明，也许IRAEs是由肿瘤和炎症器官共同的抗原触发的。在这种模式下，释放的T细胞将针对两种组织，既出现*性反应，也会出现ICI应答。一项对两名转移性黑色素瘤患者的尸检研究中，患者在应用nivolumab联合ipilimumab后出现暴发性心肌炎，在心肌组织和心脏传导系统中发现T细胞和巨噬细胞浸润。通过T细胞受体（TCR）测序对浸润的T细胞进行更深入的研究，揭示了心肌、骨骼肌和肿瘤中常见的高频TCRs。近期一项在73例NSCLC患者中进行的前瞻性队列研究表明，34.2%的患者出现了皮肤系统的IRAEs。对4例患者的皮肤和肿瘤活检标本进行TCR克隆型分析，发现所有患者均存在皮肤和肿瘤之间的共同T细胞克隆。随后的实验显示，在皮肤和肿瘤之间共有的9种抗原能从发生皮肤系统IRAEs患者的外周血单核细胞中诱导出γ干扰素，激活T细胞。其他T细胞和IRAEs之间关联的研究聚焦在肠道微生物群上。在应用抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中，发生免疫应答的患者与未发生的患者在微生物种类和组成上有显著差异；多项研究表明，与未发生应答的患者相比，发生免疫应答的患者具有更丰富的微生物种类。小鼠模型的粪便微生物群移植实验揭示了机械的观点。将对抗PD-1抗体产生免疫应答患者的粪便移植到小鼠模型，检测到小鼠肿瘤组织中CD8T细胞密度较高。此外，该模型与用未产生免疫应答患者粪便移植的小鼠模型相比，其在肠道中的CD8T细胞浓度更高。一项关于26例接受ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者的研究表明，富含粪杆菌属（和厚壁菌门的其他成员）的基线肠道微生物群患者，其PFS、OS显著改善，ICI所致结肠炎的发生率更高。富含厚壁菌门患者的调节性T细胞和α4β7整合素阳性的CD4、CD8T细胞的比例更低。因此，微生物群组成可能与*性反应和ICI应答有关，尽管各种微生物物种的重要性仍不清楚；需要进一步的前瞻性研究。其他研究表明，可能存在与抗肿瘤反应无关的自身免疫性*性机制。在一个与ipilimumab相关的垂体炎模型中，应用IgG1仓鼠抗体阻断CTLA-4的SJL小鼠，被给予等同于人使用的剂量方案，应用抗CTLA-4抗体治疗的小鼠在垂体中出现了明显的淋巴细胞浸润。在其他器官，如甲状腺、皮肤、结肠或肝脏中未见浸润。在预处理小鼠或对照组中未发现垂体抗体。在小鼠垂体中检测到CTLA-4mRNA的表达，主要在催乳素和促甲状腺细胞中，并在小鼠甲状腺中发现较低水平的表达。该研究表明，先前存在的器官特异性抗原表达可能是应用ICIs出现自身免疫*性反应的一个原因，而不代表抗肿瘤活性的共同效应。抗PD-1和抗PD-L1抗体
非小细胞肺癌
NSCLC患者的前瞻性和回顾性分析都证实IRAE的发生与抗PD-1和抗PD-L1抗体的疗效相关。一项观察性研究中，例转移性NSCLC患者接受至少一剂抗PD-L1或抗PD-1抗体治疗后，比较未出现或出现IRAEs的患者的预后。89.3%的患者接受抗PD-1治疗，10.7%患者接受抗PD-L1抗体治疗。其中，44%的患者出现了IRAEs，最常见的部位在内分泌系统（20%）、皮肤系统（7%）和胃肠道（7%）。与未出现IRAEs的患者相比，出现IRAEs的患者其PFS和OS显著改善（OS：未达到（NR）vs8.21个月；PFS：5.2个月vs1.97个月）。ORR（22.9%vs5.7%）和疾病控制率（DCR）也有所增加（76%vs58%）。在接受ICIs治疗＞3个月和＞6个月的患者中，IRAEs的发生率无差异。出现IRAE患者中，其OS、PFS、ORR和DCR与IRAE级别之间无相关性。不同IRAE类型患者中，与未出现内分泌疾病的患者相比，出现甲状腺炎患者的OS和PFS有统计学意义的改善。两组的OS分别为NR、18.2个月；PFS为8.05个月、2.59个月。患者IRAE发生时间（＜3个月与≥3个月）与预后无显著相关性。在另一项大型回顾性分析中，对例接受nivolumab治疗的NSCLC患者的预后进行评估。其中，43.6%的患者发生IRAEs，最常见的部位是内分泌系统、胃肠道和皮肤系统（未具体说明百分比）。与未发生IRAEs的患者相比，出现IRAEs的患者在ORR（43.5%vs10%）、PFS(5.7个月vs2.0个月)和OS(17.8个月vs4.0个月)方面有显著改善。一项前瞻性、观察性研究评估了38例接受nivolumab治疗的NSCLC患者的预后。其中，28.9%的人发生IRAE，中位发病时间为50天。与未发生IRAEs的患者相比，发生IRAEs的患者的缓解率（RR）和PFS有显著改善，两组的RR分别为63.6%、7.4%，PFS分别为NR、49天。对发生肺炎的患者与其他部位IRAEs患者的PFS进行探索性分析，两组间无显著统计学差异。恶性黑素瘤在转移性黑色素瘤患者中，IRAE与抗PD-1抗体疗效之间并不是在其他肿瘤中所观察到的线性关系。虽然几项回顾性分析表明，发生IRAE的患者的预后有所改善，但并不是所有衡量的结果都在IRAEs患者中得到一致的改善。一项回顾性分析中，例转移性黑色素瘤患者接受抗PD-1抗体治疗。其中，59%的患者出现IRAEs，最常见的部位是皮肤系统（13%）、肝脏（11%）和内分泌系统（8%）。IRAE的发生与ORR无显著相关性，与DCR有关。IRAE与ORR没有显著关系，可能是因为ORR是衡量ICI应答的一种方式。在多因素分析中，与PFS独立相关的唯一因素是IRAE的发生。在发生IRAEs的患者中，与其他类型IRAEs的患者相比，出现白癜风的患者的OS改善，但在统计学上没有显著差异。一项回顾性分析中，例黑色素瘤患者接受nivolumab治疗，49%的患者出现IRAEs，其中最常见的部位是皮肤系统（34%）、胃肠道（13.4%）和内分泌系统（7.8%）。在一个多变量分析中（nivolumab剂量，肿瘤PD-L1表达水平和基线乳酸脱氢酶水平），出现任何级别IRAEs的患者的ORR明显优于未发生IRAEs的患者（48.6%vs17.8%）。一项针对PFS的分析表明，发生与未发生IRAEs的患者在PFS方面无显著差异，可能是因为在12周前进展的患者被排除在外。虽然这一信息没有在原稿中提供，但可能许多早期的病情进展的患者没有发生IRAEs。肾细胞癌
一项双中心回顾性分析探讨了转移性RCC患者接受ICIs一线或二线治疗的预后。90例接受ICIs治疗的患者中，42.2%的患者出现IRAEs，皮肤系统（15.6%）、胃肠道（14%）和内分泌系统（11%）最常见。在包括IRAEs和预后风险评估的多因素分析中，IRAEs与OS的改善以及下一次治疗时间有关。一项研究对例接受nivolumab治疗的转移性RCC患者进行了回顾性分析。该研究的次要终点之一是评估IRAE与患者预后之间的关系。20%的患者出现IRAEs，最常见的部位是皮肤系统（8%）、胃肠道（5%）和内分泌系统（4%）。与未出现IRAEs的患者相比，出现IRAEs的患者OS得到延长（NR、16.8个月）；两组的1年OS分别为75.4%和59.8%。尿路上皮癌
近期在一项综合性分析中，纳入例顺铂不敏感和难治性患者，接受atezolizumab或pembrolizumab治疗。分析的主要结果是评估患者的预后与IRAEs或特别