临床试验上的“安全性”，主要观察药物在施打后，是否会有严重的不良反应，以及不良反应症状发生的比例多寡。另外，也会考量该药物针对的疾病，是否有其他可取代药物？
过去有许多药物因为安全性不合格而在临床试验失败。例如年在美国进行的婴儿RSV疫苗试验中，“疫苗组”造成了比“对照组”更多的住院患者，甚至在“疫苗组”中，还出现了死亡案例，年试验的B肝药物Fialuridine，15名受试者中有6名产生严重肝*性，且有5名受试者死亡。而在年，测试治疗白血病的免疫疗法抗体“TGN”的临床试验一期中，仅使用少于动物试验五百分之一的剂量，就造成了6名受试者产生严重的器官衰竭。
值得一提的是，有些通过试验安全性的药物，反而是在上市后才被发现有问题。例如曾经用于治疗孕吐问题的沙利窦迈，在年之后被发现会造成新生儿海豹肢症。又如糖尿病用药rosiglitazone（商品名Avandia）在年通过以后，后续报告却逐渐显示此药会增加心肌梗塞与心衰竭的风险。
相较于过去的临床试验，这次新冠疫情造成的社会经济影响与伤亡人数皆十分巨大，而疫苗研发在这段期间，也比往常来得更快。因此，有些疫苗在开始施打后，才发现其他安全性上的问题，例如AZ跟娇生在上市后，才发现有些施打者出现了血栓ThrombosiswithThrombocytopeniaSyndrome（TTS）反应。OCT-Clinical的药物试验机构和后勤团队孜孜不倦地应对后勤挑战，最大限度地提高效率，并确保试验用品的现场交付。
在近期的统计中，AZ疫苗TTS的发生率约为百万分之十，发生TTS后的总死亡率则高达5~44%。另外，mRNA疫苗也被报导出有心肌炎的风险。在疫情仍肆虐的情况下，尽管接种这些疫苗有安全性的风险，但部分国家也有相对应的“解决方案”。例如因TTS的症状多发生在年轻人身上，部分国家会给年轻人在疫苗施打通知书中加上警语，或是直接改打mRNA疫苗。
而根据相关部门提供的会议记录，高端疫苗在临床试验第二期中总共有近名受试者，在这些受试者中，似乎没有发现严重的不良反应。然而，AZ、BNT、Moderna不仅在第三期试验中有数万人进行测试，目前全世界施打这些疫苗的人口总数，已超过数亿人，并有超过半年的观察时间。相较于目前高端疫苗的受试者数量以及时间，其安全性仍应审慎评估。